Gabapentin oder Pregabalin

Das Problem der neuropathischen Schmerzen (allgemein als Nervenschmerzen bekannt) gewinnt immer größere Aktualität für Kliniker mit unterschiedlichen Profilen, was mit der Pathologieprävalenz und den Schwierigkeiten bei der Erreichung einer stabilen therapeutischen Wirkung verbunden ist. Der neuropathische Schmerz kann das Leiden und unterschiedlich starke Behinderungen beim Patienten verursachen.

Trotz einer großen Anzahl von Arzneimitteln, die zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen empfohlen werden, bereitet die Wahl des optimalen Behandlungsschemas oft Schwierigkeiten.

Wir möchten Ihre Aufmerksamkeit auf eine vergleichende Analyse der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Schmerzmittel Gabapentin und Pregabalin sowie die Schemen zur Umstellung von einem Arzneimittel auf das andere lenken.

Der neuropathische Schmerz belegt einen der führenden Plätze in der Erkrankungshäufigkeitsstruktur in den Vereinigten Staaten von Amerika und der EU. Somit beträgt die Inzidenz der peripheren Neuropathie etwa 2,4% der Bevölkerungsgesamtanzahl. Unter den 14 Millionen Menschen mit der Zuckerkrankheit in den USA leiden ungefähr 25% an diabetischer Neuropathie. Mehr als 85% der Patienten mit dem Schmerz, der von der peripheren Neuropathie bedingt ist, benötigen eine Pharmakotherapie.

Leider gibt es nur wenige unmittelbare Vergleichsstudien der Arzneimittelwirksamkeit zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen, so dass die Auswahl der optimalen Variante in vielen Fällen schwierig sein kann.

Pregabalin und Gabapentin werden häufig als Arzneimittel der Erstlinie zur Behandlung von Nervenschmerzen unterschiedlicher Genese empfohlen.

Gabapentin Pregabalin Unterschied der Pharmakokinetik

Pregabalin und Gabapentin gehören zur Gruppe der Antiepileptika und sind strukturelle Analoga von Gamma-Aminobuttersäure (GABA).

Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig geklärt. Die Arzneimittelwirksamkeit bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen wird durch ihre Fähigkeit, an spannungsempfindliche Kalziumkanäle im Zentralnervensystem (ZNS), insbesondere mit α2-Delta-Protein, zu binden, erklärt. Dies führt zu einer Verringerung der Freisetzung von Neurotransmittern im Zentralnervensystem infolge einer Verringerung des Calciumflusses durch die geschlossenen Kanäle.

Gabapentin (Handelsname Neurontin) kann als Unterstützungsmittel bei der Behandlung von partiellen Krampfanfällen und der Post-Zoster-Neuralgie eingesetzt werden. Pregabalin (Handelsname Lyrica) wird in solchen Fällen wie Gabapentin und zur Behandlung von Fibromyalgie und neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit Diabetes mellitus, insbesondere diabetischer Neuropathie, eingesetzt.

Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik beider Arzneimittel sehr ähnlich, es gibt jedoch auch signifikante Unterschiede.

Es wurde jedoch bestätigt, dass Pregabalin fast vollständig resorbiert wird und für Gabapentin dies nicht typisch ist. Die Ursache kann daran liegen, dass Pregabalin einen zusätzlichen Absorptionsweg hat oder einfach besser als Gabapentin transportiert wird. Außerdem ist die Resorption von Gabapentin auf den Dünndarm beschränkt und Pregabalin wird im gesamten Dünndarm und weiter, einschließlich das aufsteigende Kolon, absorbiert.

Gabapentin gelangt langsamer und ungleichmäßig in den Blutkreislauf, die maximale Plasmakonzentration wird 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die maximale Plasmakonzentration von Pregabalin wird dreimal schneller erreicht, durchschnittlich eine Stunde nach der Verabreichung.

Die Absorption von Gabapentin erfolgt unter Bildung eines Sättigungsgipfels, dabei eine nichtlineare pharmakokinetische Darstellung gebildet wird. Mit der Dosisvergrößerung nimmt das Plasmakonzentrationsverhältnis, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nicht proportional zu. Im Gegensatz zu Gabapentin erfolgt die Absorption von Pregabalin ohne Sättigungsgipfels und hat linearer Charakter.

Die Bioverfügbarkeit von Gabapentin in Tabletten und Kapseln in Dosen von 100 mg alle 8 Stunden beträgt etwa 80% und bei Dosen von 1600 mg alle 8 Stunden beträgt nur 27%. Das charakteristische Merkmal für Pregabalin ist die Bioverfügbarkeit von mehr als 90% bei einer Tagesdosis von 75 bis 900 mg, die in mehrere Gaben aufgeteilt ist.

Die voraussichtlichen Schwankungen der Bioverfügbarkeit von Gabapentin in der Patientenpopulation sind ebenfalls signifikanter als die von Pregabalin. Sie betragen 10-15% für Pregabalin und 20-30% für Gabapentin.

Es wurde auch bemerkt, dass die Nahrungsaufnahme die AUC von Gabapentin um ungefähr 10% erhöht, ohne die Zeit zu verändern, die erforderlich für die Erreichung der Spitzenkonzentration (tmax) ist. Im Gegensatz dazu beeinflusst die Nahrungsaufnahme diesen Indikator für Pregabalin nicht, obwohl die Absorptionszeit zugenommen wird.

Die Verteilung von Gabapentin und Pregabalin ist sehr ähnlich. Beide Medikamente binden praktisch nicht an Blutplasmaproteine, was die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen verringert. Beide Arzneimittel haben einen hohen Grad der Hydrophilie, das Verteilungsvolumen beträgt 0,8 l/kg für Gabapentin und 0,5 l/kg für Pregabalin.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind bei Pregabalin und Gabapentin nicht bezeichnend. Beide werden von den Enzymen des Zytochrom P-Systems nicht metabolisiert und zerfallen fast vollständig im Körper (weniger als 1% verbleiben).

Beide Medikamente werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Die Substanzen, die die Motorik des Dünndarms verringern, können theoretisch die Absorption von Gabapentin erhöhen. Da Pregabalin jedoch zu mehr als 90% absorbiert wird, hat die Änderung der Motorik des Dünndarms fast keine Auswirkung auf die Resorption.

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Gabapentin Pregabalin Unterschied der Pharmakodynamik

Gabapentin und Pregabalin unterscheiden sich in Bindungsstärke und Verwandtschaftsgrad zu den Rezeptoren. Pregabalin hat ein größerer Verwandtschaftsgrad mit α2-Delta-Protein und eine stärkere analgetische Wirkung bei neuropathischen Schmerzen im Vergleich mit Gabapentin.

In einer Studie wurde ein populationspharmakokinetisches Vergleichungsmodell von Pregabalin mit Gabapentin entwickelt (Bockbrader et al., 2010). Die Autoren berechneten Arzneimittelkonzentrationswerte, die die Hälfte der maximalen pharmakologischen Wirkung (EC50) liefern würden, und verwendeten diese Werte, um die Wirksamkeit der beiden Arzneimittel zu bewerten.

Basierend auf Epilepsiestudien liegt der EC50-Wert für Pregabalin bei 9,77 mg/ml und für Gabapentin bei 23,9 mg/ml. Nach diesen Daten wirkt Pregabalin etwa 2,4-mal stärker. Und es kann noch wirksamer bei neuropathischen Schmerzen sein.

In Studien von der Post-Zoster-Neuralgie wurde gefunden, dass EC50-Werte für Pregabalin und Gabapentin von 4,21 mg/ml bzw. 11,7 mg/ml betragen. Basierend darauf ist die Aktivität von Pregabalin im Vergleich zu Gabapentin 2,8-mal höher.

Pregabalin und Gabapentin unterscheiden sich geringfügig durch die Bezugskurve der Wirkung von Dosis.

Das Ziel einer der Studien war die Daten der zweiten Phase klinischer Studien mit Gabapentin und Pregabalin zu analysieren und ein pharmakodynamisches Modell zu erstellen. Die Autoren haben festgestellt, dass die Schmerzempfindungsreduktion bei Patienten mit der Post-Zoster-Neuralgie mit einer Erhöhung der Dosis von Gabapentin und Pregabalin korreliert ist.

Es wurde jedoch die Erreichung des Plateaus in der Bezugskurve der dosisanhängigen Wirkung für Gabapentin bei der Dosis 3600 mg/Tag nachgewiesen. Im Vergleich dazu stieg die analgetische Wirkung von Pregabalin bis zur maximalen Dosis von 450 mg/Tag weiter an.

Die Verwendung von Pregabalin hat auch einen schnelleren Anstieg der Bezugskurve der Dosiswirkung als die von Gabapentin gezeigt. Nach den Ergebnissen der erhaltenen Daten entspricht eine tägliche Dosis von 450 mg Pregabalin der Dosis von 3600 mg/Tag Gabapentin.

Umstellung von Gabapentin auf Pregabalin

Das Ziel einer Kohortenstudie war die Wirksamkeit des Ersatzes von Gabapentin durch Pregabalin bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen zu bestimmen, der durch die periphere Neuropathie verursacht wurde. Es wurde die Gruppe von Patienten, die von Gabapentin zu Pregabalin übertragen wurden, überwacht. Die erhaltenen Ergebnisse wurden weiter mit der Kontrollgruppe verglichen, in der Gabapentin verwendet wurde. Die Autoren teilten die Pregabalin-Gruppe auch in Untergruppen ein, in denen die Reaktion auf Gabapentin gut oder leichtgradig war. Die letzte Dosis Gabapentin war am Abend und Pregabalin wurde am nächsten Morgen gegeben.

Die Dosierungen wurden gemäß dem folgenden Algorithmus geändert:

• Gabapentin ≤ 900 mg/Tag – Pregabalin 150 mg/Tag;
• Gabapentin 901 mg/Tag bis 1500 mg/Tag – Pregabalin 225 mg/Tag;
• Gabapentin 1501 mg/Tag bis 2100 mg/Tag – Pregabalin 300 mg/Tag;
• Gabapentin 2101 mg/Tag bis 2700 mg/Tag – Pregabalin 450 mg/Tag;
• Gabapentin > 2700 mg/Tag – Pregabalin 600 mg/Tag.

Dieser abrupte Arzneimittelwechsel wurde von den Patienten im Allgemeinen gut vertragen. Außerdem hatten mit Pregabalin behandelte Patienten eine verbesserte Schmerzkontrolle im Vergleich mit der Kontrollgruppe.

Die Umstellung auf Pregabalin führte zu deutlicher Schmerzlinderung und zu Verringerung der Nebenwirkungen. Dies machte sich insbesondere bei Patienten bemerkbar, die zuvor eine gute therapeutische Reaktion auf Gabapentin hatten.

Die Patienten, die an Nebenwirkungen von Gabapentin leiden, haben in der Regel schlecht auch Pregabalin erleidet. Diese Patienten mussten mit größerer Wahrscheinlichkeit die Einnahme von Pregabalin abbrechen als diejenigen, bei denen sowohl Gabapentin als auch Pregabalin eine therapeutische Wirkung hatten.

Eine andere kleine Studie wurde das Verringerungsniveau der Schmerzempfindung von Gabapentin und Pregabalin bei der Einnahme von Patienten mit Post-Zoster-Neuralgie verglichen, um die äquivalenten Dosierungen die beiden Medikamente zu bestimmen.

Die Patienten wurden von Gabapentin auf Pregabalin mit einer Dosierung von 1/6 der Anfangsdosis von Gabapentin mit der unveränderten Verordnungshäufigkeit umgestellt. Die Patienten berichteten über ähnliche analgetische Wirkungen und Nebenwirkungen, mit Ausnahme von gehäuften Fällen des Auftretens von peripheren Ödemen bei der Einnahme von Pregabalin.

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die analgetische Wirkung von Pregabalin etwa sechsmal stärker als die von Gabapentin ist.

Andere Studien haben die Methoden der Umstellung von Gabapentin auf Pregabalin untersucht. Einer von ihnen wurden die populationspharmakokinetischen Modelle für das Testen von zwei möglichen Umstellungsschemen von Gabapentin auf Pregabalin im Verhältnis sechs zu eins verwendet.

Das erste Schema beschrieb eine vollständige Umstellung von Gabapentin auf Pregabalin ab dem nächsten Tag der Verabreichung. Das zweite Schema ist ein schrittweiser Übergang von einem Medikament zu einem anderen.

Im zweiten Schema wurde die Gabapentin-Dosis um 50% reduziert und gleichzeitig wurde 50% der therapeutischen Dosis von Pregabalin im Verlauf von 4 Tagen verabreicht. Danach wurde die Einnahme von Gabapentin abgesetzt und die Dosierung von Pregabalin auf die gewünschte Dosis erhöhte.

Dieses Modell untersuchte die Umstellung von Gabapentin auf Pregabalin bei verschiedenen Dosierungen:

• Gabapentin 900 mg/Tag – Pregabalin 150 mg/Tag;
• Gabapentin 1800 mg/Tag – Pregabalin 300 mg/Tag;
• Gabapentin 3600 mg/Tag – Pregabalin 600 mg/Tag.

Die beide Umstellungsschemen haben gezeigt, dass sie rasch und unbehindert sind, so dass die Autoren glauben, dass jedes von diesen Schemen bei der Umstellung der Patienten von einem Medikament auf ein anderen wirksam ist.

Schlussfolgerung

Trotz ähnlicher pharmakokinetischer und pharmakologischer Eigenschaften gibt es signifikante Unterschiede zwischen Pregabalin und Gabapentin. Somit hat Pregabalin eine besser vorhersagbare Pharmakokinetik sowie eine größere Affinität zu den Rezeptoren, eine höhere Aktivität und eine schärfere Dosisbezugskurve von der Wirkung, die kein Plateau bei Arzneimitteldosierungen, die höher als empfohlen sind, bildet.

Einige Studien haben gezeigt, dass Pregabalin weniger Nebenwirkungen hat und bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen wirksamer als Gabapentin sein kann. Einige Studien haben festgestellt, dass das Dosierungsverhältnis von Gabapentin zu Pregabalin bei der Umstellung von einem Arzneimittel auf ein anderes etwa sechs zu eins beträgt. Außerdem wird die rasche Umstellung von Gabapentin auf Pregabalin von den Patienten gut vertragen.